МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Исходя из установленных процессов синаптической передачи и выясненных звеньев нейрохимического патогенеза депрессивных состояний к настоящему времени обоснованы четыре основных механизма терапевтического действия тимоаналептических препаратов.
А. Ингибиция обратного захвата моноаминов (процесс реаптей-ка) (Spencer Р., 1977; Shank R., 1987; Richelson Е., 1993; Hyttel J., 1994). Из синаптической щели избыточный, то есть не связавшийся с постсинаптическими рецепторами медиатор (серотонин, норадреналин, дофамин) с помощью белков-транспортеров переносится обратно в пресинаптическую терминаль. Это в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны. Обратный захват монаминов обеспечивается так называемыми «имипра-миновыми рецепторами», плотность которых у депрессивных больных снижена. Так как при депрессивных расстройствах содержание монаминов снижено, то ингибиция реаптейка приводит к повышению содержания свободных нейромедиаторов в синаптической щели. Это, в свою очередь, увеличивает продолжительность и интенсивность их возбуждающего действия на постсинаптическую мембрану. Такой механизм действия в большинстве случаев свойственен трициклическим, гетероциклическим антидепрессантам, селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и обратного захвата норадреналина. Из трициклических антидепрессантов третичные амины (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин) преимущественно ингибируют обратный захват норадреналина и серотонина, а вторичные (дезипрамин, нортриптилин) - норадреналина.
\9Л Б. Ингибиция моноаминоксидазы (МАО) (Axelrod J., 1964; Robinson D., 1978).
Находящееся в синаптической щели избыточное количество моноаминов подвергается также и ферментативному расщеплению с помощью моноаминоксидазы (МАО). Следовательно, ингибирование МАО приводит к повышению в синаптической щели концентрации монаминов. Существует два типа МАО - А и Б. МАО типа А деза-минирует норадреналин и серотонин, а МАО типа Б - дофамин. Этот механизм действия свойственен необратимым и обратимым ИМАО. Первые инактивируют моноаминоксидазу в среднем в течение двух недель, а обратимые - за несколько часов.
В. Блокада постсинаптических и пресинаптических моноаминер-гических рецепторов (Richelson Е., 1991; Leonard В., 1991).
Этот механизм действия отчасти свойственен практически всем антидепрессантам. Но как ведущий механизм он наиболее присущ новым поколениям тимоаналептиков (тразодон, миртазапин, нефазодон, ритансерин, минаприн). Механизм действия блокаторов постсинаптических рецепторов заключается в следующем. Антидепрессант, являясь агонистом/антагонистом медиатора, частично блокирует пост-синаптический рецептор и по механизму прямой связи стимулирует выброс медиатора в синаптическую щель. При блокаде пресинапти-ческого ауторецептора концентрация медиатора в синаптической щели увеличивается по механизму обратной связи. Антидепрессивный и анксиолитический эффект в основном связывают с воздействием тимоаналептика на гиппокампальные 5-НТ2 и 5-НТЗ рецепторы.
Связанные записи
Опубликовано в ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ДЕПРЕССИЙ | Комментарии отсутствуют »